Artritis Reumatoidea Uncaria tomentosa
Prueba Clínica Medicina Complementaria
Uncaria tomentosa (Willd.) DC. es una enredadera gigantesca de la familia de Rubiaceae, sub-familia Cinchonoidae, que crece en la selva amazónica del Perú. Por sus espinas curvas, esta enredadera, junta con otras 16 diferentes especies de plantas, también han sido llamadas “uña de gato” en Español y “Cat’s Claw” en Inglés. El interés cíentifico y comercial en Uncaria tomentosa (UT) fue despertado por reportes de curas milagrosas de enfermedades como artritis, cáncer, asma, úlceras estomacales, inflamación de las vías urinarias, abscesos y trastornos en el proceso de curación de heridas.
Intentos para extraer potencialmente los componentes terapéuticos de esta planta, llevaron al descubrimiento de 2 quimo-tipos de UT con un patrón diferente de alcaloide oxindole tetracíclico (TOA) o alcaloide oxindole pentacíclico (POA)1. Componentes de glicócidos de ácido quinóvico, esteroles, epicatechine y otros componentes ubicuos fueron encontrados en ambos quimo-tipos. Se descubrió que el POA tiene efectos inmunomoduladores. Además de aumentar la fagocitosis, como ha sido reportado por otras plantas con igual efecto inmunomodulador, el POA demostró que inhibe la proliferación de los linfocitos activos circulantes mientras que estimula la proliferación de los linfocitos en reposo, o los linfocitos deficientemente activados. Estos efectos fueron inhibidos antagónicamente por TOA3.
Preparaciones derivadas de UT son usadas como medicamentos complementarios, sin embargo, sin suficiente evidencia clínica de su seguridad y eficacia. Nosotros iniciamos un estudio al azar controlado de placebo, para evaluar los efectos del extracto de UT-libre de TOA bien caracterizada y estandarizada, en pacientes con artritis reumatoidea activa (AR) que eran tratados con sufasalazina o hidroxichloroquina.
MATERIALES Y METODOS
Pacientes. Cuarenta pacientes de 20 años o más, cuyos requisitos abarcaron el criterio del American College of Rheumatology para AR4 con la clase funcional de Steinbrocker II o III5 fueron registrados en el estudio. La enfermedad fue considerada activa cuando 3 de los siguientes 4 criterios fueron llenados: > 6 articulaciones con dolor, > 3 articulaciones inflamadas, rigidez matutina > 30 min., Indice de sedimentación eritrositaria (ISD) > 25 mm/h, o Proteina C-reactiva (PCR) > 20.0 mg/I. Todos los pacientes fueron tratados con sulfasalazina o hidroxichloroquina por un período de por lo menos 6 meses; en las 6 semanas previas a registrarse en el estudio, los pacientes tuvieron que tomar una dosis establecida de estos medicamentos. Medicamentos anti-inflamatorios sin esteroides (NSAID) y prednisolona hasta 10 mg/diario o su equivalente fueron permitidos.
Pacientes con enfermedades co-existentes como hematológica, renal, hepática, cardiovascular, neurológica, fueron excluidos del estudio. Infecciones crónicas o eventos neoplásicos en el historial medico fueron consideradas razones para ser excluidos del estudio. Pacientes con historial de abuso de alcohol o drogas y aquellos de poca colaboración fueron excluidos. En las 4 semanas previas y durante el curso del estudio, no les fue permitido a los pacientes usar inyecciones de esteroide en tejidos blandos, intra-articular o intramuscular. Mujeres embarazadas o madres que estaban amamantando no fueron registradas en el estudio. El estudio fue aprobado por la comisión local de ética, y se obtuvo un consentimiento por escrito de todos los pacientes.
Diseño del estudio. El estudio se llevó a cabo en 2 fases en el Rheumatological Outpatient Unit of Innsbruck University Hospital. En la primera fase de 24 semanas, el estudio fue diseñado para ser al azar y de control placebo. Durante este periodo, los pacientes recibieron una cápsula del extracto de planta o placebo 3 veces al día mientras continuaban con su terapia antirreumática. En la segunda fase, todos los pacientes recibieron el extracto de planta.
La contribución clínica, fue efectuada por el mismo investigador (EM) al comienzo del estudio y a las 4, 8, 16, 24, 36 y 52 semanas subsecuentemente. El número de articulaciones inflamadas (fuera de 66) y de articulaciones dolorosas (fuera de 68) y el Indice Ritchie 6 fueron determinados, y se les pidió a los pacientes que determinaran el dolor y la actividad de la enfermedad con una pesa analógica visual (VAS). La rigidez matutina fue medida en una escala de 5 pasos (0 = no rigidez matutina, 1 = <30 min, 2 = 30-60 min., 3 = 1-2 h, 4 = 2-4 h, 5 = > 4 h). Al comienzo del estudio, a las 24 semanas, subsecuentemente, y al final del estudio, la capacidad funcional de cada paciente fue determinada con el Health Assessment Questionnaire (Cuestionario de Contribución de la Salud) (HAQ)7. La seguridad fue monitoreada por exámenes físicos, presión sanguínea, índice del pulso, temperatura corporal, y el peso del cuerpo. Los estudios de laboratorios incluyeron ESR, CRP, factor reumatoideo (FR), anticuerpos antinucleares, conteo sanguíneo completo, y variables hepáticas y renales.
Medicación del estudio. Cápsulas de Krallendorn® (Immodal Pharmaka GmbH. Volders, Tyrol, Austria) contienen 20 mg de un extracto-ácido acuoso seco, de Radix Uncariae tomentosae (Willd.) DC. Mod. Pent., con 14.7 mg/g POA y no TOA. Lactosa 130 mg y ácido ascórbico 200 mg por cápsula fueron usados como relleno. Con la excepción de los ingredientes activos, el placebo tenía los mismos ingredientes.
Análisis estadístico. Un análisis intento-a-tratar fue efectuado. Estadísticas descriptivas incluyeron un índice de valor con medidas de dispersión. Para la comparación de las variables dependientes en distintos períodos de tiempo, el examen no-paramétrico de Wilcoxon y Friedman fueron usados; el examen de Mann-Whitney fue aplicado para la comparación entre el grupo del extracto de UT y el de placebo. Un valor de p < 0.05 fue considerado significante. Los cálculos estadísticos fueron llevados a cabo con SPSS, versión 9.0.
RESULTADOS
Información demográfica. La característica de los pacientes está presentada en la Tabla 1. No hubo diferencia estadística entre los 2 grupos en relación a sexo, duración de la enfermedad, medicación, admisión de corticosteroides, y valores clínicos y de laboratorio, con la excepción de CRP (valores más altos en el grupo de placebo).
Entre los 40 sometidos, 19 fueron escogidos al azar para el grupo de placebo y 21 al grupo del extracto de UT. Durante el estudio, un paciente de cada grupo abandonó el estudio por razones adversas, y un paciente del grupo del extracto de la planta lo abandonó después de un mes de tratamiento por ineficacia del medicamento.
Eficacia clínica. Fase I (extracto-UT o placebo). La comparación de los 2 grupos al final de la primera fase del estudio demostró que los pacientes en el grupo del extracto de planta tenían menos dolor en las articulaciones que aquellos en el grupo placebo (reducción de 53.2 vs 24.1%; p = 0.044. Ninguna diferencia fue observada entre los 2 grupos en las otras variables.
En los pacientes que estaban tomando el extracto de planta hubo una reducción en el número de articulaciones blandas (p=0.001), Indice Ritchie (p=0.002), así como en la duración de rigidez matutina (p=0.002) después de 24 semanas al compararse con el valor de la línea de referencia; mientras que los pacientes que tomaban el placebo, el número de articulaciones blandas, Indice Ritchie, y la duración de rigidez matutina no fue significativamente reducida (Figuras 1 y 2). Ningún cambio fue detectado en el número de articulaciones inflamadas, la contribución del paciente, la actividad de la enfermedad, la evaluación subjetiva al dolor, y las variables de laboratorio excepto por un aumento en el nivel de RF en el grupo de placebo (p=0.041).
Fase 2 (extracto-UT). El consumo del extracto-UT resultó en un número reducido de las articulaciones blandas (p < 0.001), Indice Ritchie (p = 0.001), y la duración de rigidez matutina (p = 0.004) comparado con el valor de la línea de referencia de la Semana 0 (Figura 1). Ningún cambio fue notado en las otras variables clínicas y en los valores del laboratorio.
En pacientes que recibieron el extracto de la planta sólo durante la segunda fase, hubo una reducción en el número de las articulaciones dolorosas (p = 0.003), número de articulaciones inflamadas (p = 0.007), y el Indice Ritchie (p= 0.004) comparado con los valores observados al final de su tratamiento con placebo (Figura 2). Hubo una disminución en la intensidad del dolor y de la actividad de la enfermedad según fue valorado por los pacientes, y la duración de la rigidez matutina; sin embargo, ninguno de estos cambios alcanzó significancía estadística. Entre los valores de laboratorio hubo una reducción en el RF de 135 a 32; esto también, conjuntamente con las medidas de laboratorio, no fue estadísticamente significativo.
No hubo cambio en el HAQ en ninguno de los dos grupos cuando lo comparamos con los valores de la línea de referencia al final de la primera fase.
Seguridad. Durante la primera fase, eventos adversos ocurrieron en 12 pacientes de cada grupo (Tabla 2). Un paciente tomando el extracto-UT se retiró del estudio debido a gastritis y un paciente del grupo placebo se retiro debido a diarrea. En la segunda fase, otros 7 efectos secundarios fueron observados, ninguno de los cuales pudo ser atribuido claramente al consumo del tratamiento. Ningún efecto secundario grave fue notado en el grupo activo así como en el grupo placebo.
Tabla 1. Demografía de los pacientes al comienzo del estudio.
|
|
Extracto UT n=21 |
Grupo Placebo, N=19 |
|
Edad, media ± SD, años Mujer/hombre Duración de dolencia,media ± SD, años Articulaciones blandas, media ± SD Articulaciones inflamadas, Rigidez matutina, grado media ESR, mm/l h, media ± SD CRP, mg/l, media ± SD RF positivo Sulfasalazina/hidroxichloroquina Pacientes tomando prednisolona |
53.1 ± 13.4 20/1 6.1 ± 5.7 7.9 ± 3.0 7.0 ± 4.2 2.3 27.3 ± 19.4 15.6 ± 16.9 10 18/3 7 |
54.9 ± 13.5 15/4 7.9 ± 8.3 8.4 ± 4.4 6.3 ± 2.8 23 30.1 ± 19.7 28.1 ± 25.3 8 17/2 8 |
Tabla 2. Reacciones adversas. Relación al Tratamiento: 1 = definitivamente no, 2 = probablemente no, 3 = posiblemente, 4 = probablemente, 5 = definitivamente
|
|
Extract UT |
Placebo |
||
|
|
No. de Pacientes |
Relación al Tratamiento |
No. de Pacientes |
Relación al Tratamiento |
|
Dispepsia Infección Respiratoria Dermatitis Prurito Conjuntivitis Influenza Gastritis Herpes zoster Infec. tracto urinario Fatiga Diarrea Dolor de cabeza Dolor de muelas |
2 2 0 2 1 1 1 1 1 1 0 0 0 |
2;2 2;3 -- 2;2 2 2 2 2 2 2 -- -- -- |
2 1 2 0 1 1 1 1 0 0 1 1 1 |
2;4 2 2;3 -- 2 2 3 2 -- -- 4 2 2 |
DISCUSION
Un número creciente de pacientes con AR son escépticos sobre la medicina anti-reumática convencional. Ha sido reportado que hasta un 40% de pacientes reumatológicos visitan a un practicante de medicina complementaria en el transcurso de su enfermedad8. La falta por recibir suficiente alivio de los medicamentos ortodoxos es la principal razón por la cual los pacientes se inclinan por propuestas complementarias9.
Muchos de los pacientes creen que los medicamentos derivados de plantas tienen menos efectos secundarios, pero al menos algo de eficacia. Es por eso que extractos de una serie de variedad de plantas son muy usados por pacientes con enfermedades reumáticas, aunque la eficacia de la mayoría de estas preparaciones no han sido substanciadas con evidencia adecuada. Además, algunas terapias herbarias fueron reportadas de tener efectos secundarios clínicos pertinentes. Tomando estos factores en consideración hay una demanda para la investigación de la eficacia y seguridad de esta forma de medicina complementaria10-12.
Según una larga tradición de los Indios Ashaninka del Perú, dice que plantas selectas de Uncaria tomentosa sirven como un remedio para las enfermedades reumáticas1. In vitro, un extracto de planta-UT que contiene POA reveló un efecto inmunomodulador, el cual es antagónicamente inhibido por TOA3. Un extracto libre de alcaloides de UT demostró que sirve para mejorar la regeneración del DNA13. Otro extracto de UT que contiene POA ha sido reportado que inhibe la producción del factor-α de necrósis tumoral y que tiene efectos antioxidantes14. Sin embargo, la información sobre la eficacia clínica de UT en pacientes con enfermedades reumáticas, es aún escasa.
Este estudio demuestra que un extracto libre de TOA del quimotipo pentacíclico de UT, en combinación con sulfasalazina o hidroxichloroquina, tiene algunos efectos clínicos favorables en la Artritis Reumática (AR). Al final del estudio de la fase controlada de placebo, el número de articulaciones dolorosas en pacientes tratados con el extracto de UT fue reducido en comparación al grupo placebo, mientras que el número de articulaciones inflamadas, el Indice Ritchie, y la rigidez matutina no fue afectada. Un seguimiento a pacientes tratados sobre un período total de 52 semanas reveló una mejoría clínica continua, con una reducción en el número de las articulaciones blandas, el Indice Ritchie, y la rigidez matutina al ser comparado con los valores de la línea de referencia. Estos resultados sugieren que un extracto libre de TOA del quimotipo pentacíclico de UT tiene un potencial efecto terapéutico clínico cuando se combina con medicamentos convencionales, corticosteroides y NSAID. La dosis diaria de 60 mg de un extracto-ácido acuoso seco de UT, libre de TOA puede ser considerado como tolerable y seguro. No hubieron efectos secundarios claramente atribuidos al extracto de UT , y ambos, el número y calidad de los efectos secundarios del extracto de UT fueron comparables al del placebo. En todo caso, y hasta que punto la evaluación de las variaciones en la dosis y su repercusión en la tolerancia y eficacia tiene que ser examinada en un estudio mayor de placebo controlado.
El extracto libre de TOA del quimotipo pentacíclico de UT administrado en este estudio representa un agente purificado y bien definido conteniendo un volumen de POA definido y estandarizado, en tanto que muchos otros productos herbales carecen de una especificación clara de sus ingredientes. En realidad, la mayoría de los productos de uña de gato disponibles en los establecimientos de productos naturales varían en la calidad y cantidad de sus contenidos15,16. Ambos, el total de los alcaloides y el porcentaje de alcaloides pentacíclicos varían sobre una gran escala en los extractos indefinidos de UT. Aún lotes diferentes del mismo producto pueden mostrar variaciones considerables de ingredientes16.
Desde el punto de vista fitoquímico las especies de plantas no son fuentes homogéneas de materia prima. Hay variaciones en los componentes de muchas especies de plantas dependiendo de los factores externos como el clima y la luz; en cuanto que la herencia puede causar el desarrollo de diferentes quimotipos, como en UT. En vista de estas circunstancias, altas normas de fabricación y control de calidad en la producción de medicamentos herbales son necesarios para proveer remedios herbales con una clara especificación de sus ingredientes. Aunque hay evidencia para la seguridad y la eficacia de algunas terapias herbales, este tipo de tratamiento puede ser aceptado solamente para tratar la enfermedad reumática cuando la preparación específica ofrece una medicación bien definida y estandarizada que demuestre ser efectiva y segura en pruebas clínicas de control adecuado.
En lo concerniente al extracto libre de TOA del quimotipo pentacíclico de Uncaria tomentosa, en base a su seguridad relativa y beneficios mesurados en las articulaciones blandas comparados al placebo, según se evidenció en este pequeño estudio preliminar, se recomienda un estudio controlado de placebo de mayor alcance y duración.
REFERENCIAS
1. Keplinger K, Laus G, Wurm M, Dierich MP, Teppner H. Uncaria Tomentosa (Willd.)DC -Ethnomecial use and new phamaceutical, toxicological and botanical results.
J Ethnopharmacol 1999;64:23-34.
2. Wagner H, Krntzkamp B, Jurcic K. Die Alkaloide von Uncaria tomentosa and the Phagozytose-steigrnde Wirkung. Planta Med 1985;51:419-23.
3. Wurm M, Kacani L, Laus G, Keplinger K, Dierich MP. Pentacyclic oxindoles alkaloids from Uncaria tomentosa induce human endothelial cell to release a lymphocyte-proliferation-regulating factor. Planta Med 1998;64:701-4.
4. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum 1988;31:315-24.
5. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA 1949;140:659-62.
6. Ritchie DM, Boyle JA, McInnes JM, et al. Clinical studies with an articualr index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis. Q J Med 1968;37:393-406.
7. Fries JF, Spitz P. Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum 1980;23:137-45.
8. Vecchio PC. Attitudes to alternative medicine by rheumatology outpatient attenders. J Rheumatol 194;21:145-7.
9. Vincent C, Furnham A. Complementary medicine: A research perspective. Chichester: Wiley & Sons;1997.
10. Little C. Parsons T. Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst. Rev 2001;1CD002948. [abstract: hap//209.242.147.2/Abs/ab002948.htm]
11. Klepser TB, Klepser ME. Unsafe and potentially safe herbal therapies. Am J Health Syst Pham 1999;56:125-38.
12. van Haselen RA. Research on complementary medicine in rheumatic diseases: the need for better quality studies and reproduction of claimed positive results. Rheumatology 1999;38:387-90.
13. Sheng Y, Bryagelsson C, Pero RW, Enhanced DNA repair, immune function and reduced toxicity of C-MED-100, a novel aqueous extract from Uncaria tomentosa. J Ethnopharmacol 2000;69:115-26.
14. Sandoval M, Charbonnet RM., Okuhamma NN et al. Cat’s Claw inhibits TNF alpha production and scavenges free radicals: role in cytoprotection. Free Radic Biol Med 2000;29:71-8.
15. Reinhard RH, Uncaria tomentosa (Willd.) DC:Cat’s Claw, uña de gato, or saventaro. J Altern Complement Med 1999;5:143-51.
16. Laus G, Keplinger K, Wurm M, Dierich MP, Pharmacological activities of two chemotypes of Uncaria tomentosa (Willd.) DC [abstract]. In: Jurenitsch J, Kopp B, Kubelka W, editors. Proceedings of the 46th Annual Congress of the Society for Medical Plant Research 1998, Aug. 31-Sept. 4. Vienna: Society for Medical Plant Research; 1998:J61.